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JNJ-3989目前正在進行第2期臨床研究

來源: | 2021-04-02 15:41:45 | 人氣:

導讀:  JNJ-3989(JNJ-73763989)的以往名稱是ARO-HBV,它被設計用于靶向從HBV cccDNA和整合的HBV所產生的乙肝表面抗原(HBsAg)。JNJ-3989也被稱為下一代的RNAi藥物,前一代正是近期小番

  JNJ-3989(JNJ-73763989)的以往名稱是ARO-HBV,它被設計用于靶向從HBV cccDNA和整合的HBV所產生的乙肝表面抗原(HBsAg)。JNJ-3989也被稱為下一代的RNAi藥物,前一代正是近期小番健康科普已終止研發的ARC-520。ARC-520是全球科研人員最早使用RNAi這項技術,并將該化合物應用于臨床研究,它被終止的主要階段是在動物毒理學研究中發現了EX1賦形劑。


  基于ARC-520各階段的研究總結經驗,基于RNAi這項技術開發中,有4種順利通過第1期研究,它們是AB-729(2期,在國外研究)、RG6346(2期,國外研究)、VIR-2218(2期,國內外均有研究)、JNJ-3989(2期,國內外均有研究)。這些都是基于RNAi比較有代表性,并且進展相對順利的在研藥物(它們均還未在III期臨床試驗中證實對HBV具有安全性和有效性,正在開發中,未上市)。在科普為何全球科研人員采用RNAi積極研究乙肝藥物前,先介紹一些基礎知識,了解這些知識以后,可以對RNAi和HBV藥物開發之間的聯系有一個更為深入的理解。


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  我們常提的乙肝表面抗原(HBsAg),它主要有大、中、小S蛋白所組成,并形成乙肝病毒的包膜。起初,從共價閉合環狀DNA(cccDNA)轉錄的這3個HBsAg轉錄物,編碼核心與病毒聚合酶的前基因組RNA(pgRNA),編碼前核心蛋白(HBeAg)的mRNA以及編碼X蛋白的mRNA也是轉錄而成的。乙肝表面抗原,也作為不含病毒DNA的亞病毒顆粒從肝細胞中被釋放出來。


  大量過量的乙肝表面抗原,還會從整合到宿主DNA中的HBV轉錄。乙肝病毒整合是病毒復制過程中的副產物,主要發生在引發DNA負鏈未能轉換鏈時,可以導致兩端均帶有直接重復序列1(DR1)的雙鏈線性DNA(dslDNA)產物。有些核衣殼里面含有dslDNA,還會隨著肝病進展而增加。線性DNA更容易整合,且傾向于從兩端丟失一些序列。


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  乙肝病毒是一種已經經過長期進化且已成功的病毒。乙肝病毒的整合,目前看來也可能是乙肝病毒傳播過程中不可缺少的一環。dslDNA不包含整個HBV基因組,所以,無法復制以產生病毒體,但它卻可以產生大量的乙肝表面抗原(HBsAg)。大量循環的表面抗原還可以導致持續暴露于抗原,從而耗盡抗原特異性免疫力。談了這么多基礎知識,才可以引申出RNAi這項技術應用在HBV藥物研發的初衷:


  即考慮到抗原水平與適應性免疫功能有直接相關性,所以,通過如RNAi新療法開發化合物,有助于減少外周暴露,才可以提供恢復功能的機會。目前,全球科研人員對循環的HBV抗原對先天免疫影響還沒有研究透徹,但在一些研究中發現了先天免疫發生的變化,這種現象,可能影響Toll受體表達。因此,RNAi干擾技術在減少乙肝病毒載量與乙肝表面抗原水平,對影響先天免疫功能帶來了一個新機會。

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