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國內A股的創新藥龍頭,市場都認可是龍頭的恒瑞醫藥

來源: | 2020-02-24 11:13:37 | 人氣:

導讀:說起國內A股的創新藥龍頭,市場都認可是龍頭的恒瑞醫藥。確實從報表上看,研發投入占比高(2017年、2018年的研發金額高達17.6億、26.7億,占營收比例是12.71%、15.33%),實際產出也是

恒瑞醫藥的高估值和麗珠集團的崛起

恒瑞醫藥的高估值和麗珠集團的崛起

說起國內A股的創新藥龍頭,市場都認可是龍頭的恒瑞醫藥。

確實從報表上看,研發投入占比高(2017年、2018年的研發金額高達17.6億、26.7億,占營收比例是12.71%、15.33%),實際產出也是良性循環。因此資金扎堆買進,估值也伴隨著業績迎來了戴維斯雙擊。與此類似的有較大創新能力有的H股的石藥等。

走勢在最近十年也都有過一波凌厲上漲,但這2年估值水平明顯不如恒瑞。麗珠集團這兩年引進了一些海外背景的研發團隊,創新研發加速。

但是否能在接下來不斷轉型,還需要時間的考驗。(麗珠集團2018年研發費用5.5億,2019年q3研發費用4.8億;長春高新分別是3.28億,2.72億;復星是14.8億,12.9億)。

參考國內比較有創新能力的貝達藥業來說,估值高達100多倍,顯示投資者對于創新型藥企的估值更多的是來自于對其研發管線的測算。創新型藥企如何估值

恒瑞多年來一直是國內研發投入最多、研發實力最強的制藥企業,是國內最早從“仿創結合”過渡到“創新驅動”的制藥企業。

目前公司的在研管線大部分還處于Fast-follow的模仿創新階段,著眼于國內市場的me-too/me-better,但是隨著TIM3、TLR-7、IL-15等項目的快速推進,公司已經在向著全球First-in-class、全球一線大型制藥企業跨越,預計在2025年之前實現原始創新。

相比于歐美市場,國內的藥品市場規模有限,要想成為國際化的制藥企業就必須走向國際化的市場。并且國內的創新藥專利保護、創新藥醫保覆蓋等制度仍待改善,想要在創新的道路上繼續向前,歐美市場也是必然的選擇。

隨著BTK、JAK等越來越多產品對外授權,創新藥海外收入將成為恒瑞收入的重要來源。

隨著投資者的專業程度提高,越來越多的投資者意識到新藥研發的周期長、高風險高收益,于是,協助藥企做研發的CRO企業成了當前投資者眼中的香餑餑。凱萊英、泰格醫藥、康龍化成、藥明康德等企業成了大佬們追捧的目標,良好的賽道使得擁擠交易再度發生。

需要注意的是:PD1/PDL1未來可能面臨較大的壓力。

麗珠集團:單抗和微球為研發特色的中等市值創新型藥企

恒瑞醫藥的高估值和麗珠集團的崛起

公司新藥研發順利推進,品種布局不斷豐富。

在研品種中,注射用重組人源化抗人腫瘤壞死因子α單克隆抗體Ⅱ期臨床試驗研究已完成,正在進行數據總結;

注射用重組人絨促性素Ⅲ期臨床試驗研究已完成,申報生產的注冊申請已獲正式受理;

重組人鼠嵌合抗 CD20 單克隆抗體已啟動 I 期臨床試驗研究;

重組人源化抗HER2 單克隆抗體注射液項目Ⅰ期臨床試驗研究數據正在整理,準備進入 II 期臨床試驗研究;

重組人源化抗 PD-1 單克隆抗體在美國已完成 I 期臨床試驗研究,準備進入 II 期臨床試驗研究,中國已啟動 I 期臨床試驗研究,同時國內也在開展單藥與聯合用藥的適應癥,包括尿道上皮癌等;

重組全人抗 RANKL 單克隆抗體已啟動 I 期臨床試驗研究;重組抗 IL-6R 人源化單克隆抗體已啟動 I 期臨床試驗研究。

總體來看,公司在微球和生物藥領域具備較強的研發實力,公司“藥物治療+基因測序診斷”的產業布局順利推進,長期有望帶來公司估值的提升。

申港證券《從風險識別出發挖掘創新藥投資機遇》2020.2.14

技術進步正在為創新藥開發提供越來越強大的工具。

靶向藥物理性設計無疑是制藥業的主流趨勢,結構生物學+計算機輔助分子設計等技術的進步則為以靶向藥 為代表的藥物理性設計帶來了越來越強大的工具。

小分子靶向藥研發遇到難以克服的技術瓶頸正是導致易成藥靶點幾乎被開發殆盡、未成藥靶點中難以攻克的“硬骨頭”越來越多,以及全球整體藥物研發呈現研發投 入日趨增大、研發周期日趨延長、每年新藥報批數量卻未出現顯著增長的關鍵原因,同時也是作為“半現代化”的、以抗體為代表的靶向生物藥會在 2000 年以后大量 涌現的關鍵契機。

靶向化藥設計的一般思路是,從自然界或制藥界已發現的某種能與目標靶點結合的 起始分子出發,對這種分子的母核、側鏈等進行調整和改進,持續提高被改進的分 子與目標靶點相互作用的特異性和作用強度,改善其藥代動力學特性、生物利用度 等藥理學性狀,最終創造出擁有特異性高、親和性高、藥代動力學特性優異、與不 希望發生相互作用的分子相互作用的可能性低或不存在不希望的相互作用的全新分子實體。

但自然界和制藥界以往發現的、核心結構差別較大的特異性靶向型分子的種類相對 有限,且在對母核進行微調時,如何添加特定的側鏈一定程度同樣存在明顯套路,以至于業內的藥物化學家往往是在圍繞非常有限的基本骨架做著相對較小的改動。

加之這種工作本身擁有“半科學半藝術”的特性,如何能在沒有已知先例的情況下 找到能和某個特定靶標特異性結合的全新初始母核,同時在此基礎上超越原有的對 分子進行微調的慣用路徑,是特別在 21 世紀之前,困擾藥物化學家的難題。

技術進步對創新藥領域發展的推動,主要體現在新機理/新靶點的持續發現,以及提 供越來越強大的研發工具兩方面。

1)靶點的持續發現和眾多存量潛在靶點未得到有效開發意味著創新藥未來仍存在 巨大的空間。

新靶點增長的來源有兩方面:

①某基因在疾病中的作用機制得到揭示,讓該基因 成為對應疾病藥物開發的潛在新靶點;

②該基因在藥物開發中得到原理驗證,可 額外讓約 4-10 個(經驗數值)相關聯的上下游信號通路涉及的其他基因同時成 為同一機制潛在靶點。

目前,尚未有效成藥的靶點在數量上則遠遠多于已成藥靶點。我們在圖 2 中,僅 以癌癥靶點為例,有研究人員統計過被 FDA 批準的 154 個癌癥藥物,其中有 85 個為靶向藥,這 85 個靶向藥總共可作用于 109 個癌癥相關靶點;但同時期,已 被確認為和癌癥發生有直接聯系的癌癥驅動基因數目卻多達 553 個,且這 85 個 靶向藥涉及的 109 個靶點與 553 個“癌癥驅動基因”間的交集僅有 30 個。

恒瑞醫藥的高估值和麗珠集團的崛起

以抗體和重組蛋白為代表的生物藥在上世紀末本世紀初得以大量涌現并快速崛起,很大程度正是被靶向化藥開發遇到技術瓶頸所驅動。

這是由于一方面,靶向化藥的 理性設計遇到瓶頸;但另一方面,制藥業卻可以直接利用哺乳動物免疫系統生成靶 向抗體的天然機制、或生物信號通路中天然具備靶向性的蛋白,來更便捷地解決靶 向藥物定向開發的技術問題。

但業界一般認為蛋白類靶向藥物是靶向藥研發技術在發展中經歷的過渡型藥物。這 是由于,雖生物藥可更容易地解決靶向難題,但生物藥絕大多數必須通過注射給藥,且保存條件相對嚴格,讓生物藥在應用中,相對通常能通過口服方式給藥、保存條 件要求不那么苛刻的小分子靶向化藥存在天然劣勢。

這意味著,假如未來某款靶向 生物藥所在的領域,開發出了機理、效果相若、能口服的靶向小分子化藥,這種小 分子化藥大概率會快速搶占對應生物藥絕大部分份額。

最典型的例子是,即便對胰 島素這種應用數十年的成熟藥物,產學界現在依然在研究能否有分子量更小的、可以口服的胰島素,或是推進著將注射型胰島素改造成氣霧劑等的探索。

在結構生物學、生物信息學、藥物化學、計算機科學等技術快速發展的基礎上,作 為交叉學科的計算機輔助分子設計技術(CADD)近年來取得的巨大進步有望在未 來極大促進以靶向化藥為代表的新藥開發工作。

CADD 通過模擬和計算靶蛋白關鍵位點與人工設計的配體(藥物開發所需的準前 體化合物)的相互作用,可以通過“干實驗”方式進行高通量虛擬篩選,找到那 些最有潛力與靶蛋白相結合、結合力強、特異性強的小分子,并在此基礎上進行 一定程度的優化,最終在研究機構龐大的分子庫中,篩選到少量的最有潛力的前 體化合物用于真實世界中的實驗驗證。

CADD 可以顯著降低傳統靶向化藥開發中的隨機性和盲目性,顯著降低實驗篩選 化合物數量,縮短研究周期,節約研究成本。圖表 4 則是一個 CADD 用于發現目 標靶標配體的研究實例——

在當前經濟仍不斷下行,經濟轉型成功 對國運起關鍵作用的背景下,相關領域的政策支持力度未來大概率持續加大會是 預期之中的事件,絕不會僅限于已推出的優先評審、上市許可持有人制度、“863 計劃”/“973 計劃”/“自然科學基金”對創新藥基礎研究的扶持等政策。

醫改深化、帶量采購則將進一步倒逼藥企加速創新轉型。

國家醫療保障局成為事實 上的超級購買方,讓醫保部門在醫保談判中的議價能力得到大幅提升。

企業方與“超 級醫保局”談判,核心議價能力在于藥品性能是否優異以及藥品是否稀缺。

醫保談判當前以仿制藥為起點,很大程度無非是仿制藥競爭格局更不容樂觀,企業溢價能力更弱而已,醫保控費作為醫改全局性的政策趨勢,長期影響力絕不可 能僅僅局限在仿制藥領域,一定會從“最容易下手”的仿制藥起,繼續向普通醫 療器械、普通醫療耗材,最終向創新藥和創新醫療器械等整個醫藥制造業終端產 品全面滲透。

當前,指望仿制藥未來繼續享受往昔高價格已決不可取; 而未來,隨創新藥研發競爭日趨激烈,即便對創新藥企業而言,借助進醫保以價 換量,迅速取得遠超競爭對手的市場優勢和醫生端影響力大概率也將成為不得不 面對的情形——在這個過程中,只有最稀缺的創新好藥,才能擁有最強的議價能力,并最大程度保障品種的盈利空間,讓大力推動創新藥研發、以追求能以足夠 快的節奏持續推出創新好藥,成為我國藥企維護自己長遠盈利水平、在產業整合 中存活和占據相對優勢地位、確保長期發展空間的必由之路。

資本介入已推動了生物醫藥初創企業近年來的井噴式出現,而香港科創板改革、上 海科創板推出更在制度層面,為人民幣資本醫藥項目,進一步完善了退出途徑,這 對推進特別是風險最高的全新機理/全新靶點/罕有成功先例的早期創新藥項目推進 有著至關重要的意義。

產業中企業的研發特征已決定,能更有效推動以全新靶點/ 全新機理創新藥研發為代表的高風險項目的,是政府投資和風投資本支持的研發型 創新藥企業,而非我們通常所知的、被大眾長期標榜的研發型巨頭藥企。

恒瑞醫藥的高估值和麗珠集團的崛起


恒瑞醫藥的高估值和麗珠集團的崛起

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靶點荒與大量潛在靶點仍未得到有效開發的現象并存為研發型企業 帶來機會 雖有待開發的靶點眾多,但當前制藥界卻真實存在靶點荒,這種矛盾現象的根源,和大型藥企的研發特征有很大關系。

有違大家對跨國巨頭藥企研發強大、致力于創 新的第一印象,跨國巨頭藥企開展研發時通常反而是極端保守的,與其積極針對沒 有成藥先例的全新靶點進行藥物開發,巨頭藥企更崇尚“發現新藥的捷徑依然是從 老藥出發”這一研發理念,這是由巨頭藥企本身的局限性,以及該路徑客觀上的可 行性共同決定的。

1)巨頭藥企的局限性主要體現在如下方面——

其一,規模公司的風險控制訴求通常遠超初創型企業或小規模企業,這種對待風 險的態度,很大程度制約了大型藥企介入以往沒有先例、但可能真正具備突破性 質的、醫學角度非常值得對其進行針對性藥物開發的靶點的動力。

畢竟,如果公 司推出的某個藥物一旦出現嚴重問題,公司不僅很容易成為輿論的靶子,更可能 面臨因訴訟導致巨額賠償甚至破產。

其二,在管理方面,因公司研發部門主管的任期經常遠短于最耗時的研發項目,讓此類項目長期可持續的推進面臨管理上的阻礙(部門主管一般更喜歡那些能在 自己任期內取得成果的項目)。

而針對無成藥先例的靶點開發藥物,光從零開始 做臨床前研究可能就需要花費 5-8 年的時間,加上從臨床到注冊申報的額外 8 年 左右時間,總共 13-16 年研發周期無疑正屬于耗時最長的研發項目。

2)客觀方面,以老藥為基礎采用 Me-better 模式進行新藥研發同時擁有確實可行、周期短、確定性高的優點。

推進 First-in-Class 型原始創新項目不確定性極高,且很難進行項目管理。

雖平 均而言,一個藥物從開發到最終獲批成功率不到 5%,但剔除相對高確定性的 Me-Better型創新后,First-in-Class型的平均成功率將低到1%左右,對藥企業,如此低成功率的項目僅管理就有巨大難度。

相比之下 Me-better 模式下不僅不需 要原理驗證,前體化合物篩選也得到大幅簡化。

一般而言,當針對某個靶點市場上已存在第一款靶向化藥時,Me-better 模式仍 有著較大發揮余地。

“Me-better”的典型策略有兩種:

①在一個相對飽和的市場 中,推出一個可用于治療那些對現有療法都沒有反應的病人的新藥;

②降低藥物 的副作用,改善藥物的藥代動力學特征(例如快速反應藥物、長效化藥物)。

而 一個領域的首款小分子靶向化藥往往具有各種缺陷,畢竟僅從反應率看,甚至真 正的好藥通常也只有 60%-70%的反應率。

此外,從市場運作看,也是更為重要的是,雖 First-in-Class 型新藥項目無疑在資 本市場中是博人眼球的題材,但回顧歷史,除抗體藥以外*注,史上最熱銷的藥物 中,Me-better 的數量顯著高于 First-in-Class。*注:最暢銷的抗體類藥物之所以以 First-in-Class 為主,是由于針對同一個靶點開發的、能成 功走向商業化的不同治療抗體,通常最多只在免疫原性、藥代動力學存在差異,但藥效卻很難 有顯著差異。

相比巨頭藥企的保守,研發型初創藥企則一般更勇于冒險,讓初創企業可通過在探 索方向上與巨頭藥企形成差異化,為自己爭取到發展空間。

甚至,因初創藥企不具 備大型藥企開展大規模臨床、組織大規模市場運作的能力,初創型藥企還經常靠自 己擁有的特色研發,與大型藥企在臨床和市場運作階段開展合作,讓初創藥企與大 型藥企表現得像是產業鏈的不同分工者,而非直接競爭對手。

對熱門靶點的扎堆研發導致競爭越發加劇,為創新藥后續銷售帶來的壓力不容忽視。

實踐中,“發現新藥的捷徑依然是從老藥出發”仍然是以研發和創新為標桿的海外 巨頭藥企最受青睞的新藥開發模式(我們在下一章節將進行介紹),這導致,雖有 大量潛在靶點有待成藥,但藥企通常還是更喜歡圍繞那些少數的、已完成原理驗證 甚至已有對應藥物上市的靶點進行創新藥開發。

隨醫藥領域參與者增多,一旦一個有潛力的靶點得到原理驗證,以巨頭為代表的 企業通常都會扎堆涌入這一靶點的開發,爭取在市場上盡早推出自己針對相關機 理的首款產品,導致競爭加劇;

此外,經常針對某機理已有了首個新藥,但該新藥存在顯著痛點(例如,只能覆 蓋 60%-70%的患者,或是需要額外的伴隨診斷,或是給藥極為不便),巨頭也樂 于在該領域繼續開發 Me-better 型藥物,導致所在領域競爭加劇。

這種情形在上 世紀末已經出現,具體表現在,分子實體不同、但作用機理相同的同類創新藥的 推出間隔縮短,對應機理的創新藥市場獨占期也變得越來越短。

在熱門靶點中,從競爭格局角度,要尤其警惕冠以“創新”之名,但本質是同類重復的創新藥。這種領域競爭的激烈程度,很可能遠超機理驗證完畢后,巨頭藥企扎 堆研發、力爭推出對應領域首款新藥導致的競爭。

在我國,PD1 單抗正是最具代表 性的此類領域。

PD1 單抗之所以在我國能按創新藥申報,且原研企業不來找中國企業的麻煩,很 大程度正是利用了國內外 PD1 專利保護制度的差異(詳見圖 8-圖 9)。

國外 PD1 專利保護范圍覆蓋了一切通過開發 PD1/PDL1/PDL2 抑制劑并將其用于癌癥治療 的做法(因而K藥開發商必須給O藥開發商支付6.5%的銷售提成作為專利費用),但我國專利保護則對抗體的具體序列做出了明確限制(這種限制在技術上很容易 規避),因而國外 PD1 單抗競爭格局非常好,但國內卻幾乎一片紅海,讓國內的 自主 PD1 單抗從競爭格局看,事實上更接近仿制藥和生物類似藥。

光從這種競爭格局出發,我們很容易推斷,帶量采購未來波及到 PD1 單抗幾乎 是確定性的事件,而仿制藥領域帶領采購鋪開后,中標仿制藥價格的大幅下降大 家已有目共睹。

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同質化競爭如導致價格戰,將給業內公司相關管線的長遠盈利能力帶來巨大不確定 性,并且從經驗看,即便對藥企自己,競爭的影響也容易習慣性地被低估。特別,如果效果相若,給藥、運輸、存儲等應用方面的便捷性相若,一般情況下,后發的 價低者完全有能力搶奪先入者的市場份額,認為先發者能僅僅靠時間上的先發優勢 一點就能獲得長遠優勢是非常不現實的,不管是創新藥、生物類似藥還是仿制藥。我們在圖 10-圖 11 分別以 Zarxio 和氯吡格雷仿制藥為案例對此進行了說明。

恒瑞醫藥的高估值和麗珠集團的崛起

樂普醫療氯吡格雷憑借低價快速搶占市場份額,并導致首仿新場份額占比下降的案例。樂普醫療氯吡格雷在以上 三家企業里是最低的。

例如,2017 年,75mg 規格的氯吡格雷,信立泰平均招標價格 8.42 元/片,樂普醫療平均招標價 6.80 元/ 片,賽諾菲平均招標價 15.98 元/片;氯吡格雷 25mg 產品的中標價格為:賽諾菲 15.5 元/片,信立泰 8.6 元/片,樂普醫療 6.5 元 /片。樂普醫療氯吡格雷推出后,在 2016 年-2017 年,導致信立泰氯吡格雷市占率出現下降。

2019年底信立泰集采失利,暴跌。

同質化競爭最大的不確定性更在于,在一個規模優勢非常顯著的領域(化藥原料藥、抗生素、抗體生產的規模優勢都非常顯著),價格戰將進一步把參與者拖入不得不 為之的產能規模競爭,并進一步造成行業整體、公司自身的產能消滅和資本浪費(即公司即便通過規模戰取得最后的勝利,也是慘勝)。

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為提升研發成功率則需要在同一領域擁有良好的前期研發積累,而這種積累的優劣 可直接被公司的臨床前研究實力,以及特有技術平臺所反映。

1)對小分子靶向化藥研發而言,臨床前研究包括靶點確認、先導化合物發現、先 導化合物優化、臨床前試驗(制劑開發、工藝驗證、穩定性驗證、毒性與免疫原性 動物試驗等)環節:其中,靶點確認、先導化合物發現、先導化合物優化又是整個 藥品研發流程中難度最高的部分,它們不僅特別依賴天才科學家“非標準的”才智 與靈感,在實際推進中,他們還需要作為配套工具的化合物庫。

特別,化合物庫是 實實在在存在的、可量化的,相比科學家難以預期的靈感,化合物庫更能客觀反映 小分子化藥企業臨床前研發的積累與實力是否足夠深厚。

靶點確認是新藥研發的至關重要的第一步,將直接影響和指導新藥研發的全流程,也是新藥開發后續一切工作的基礎。

具體而言,當科學家發現某個家族或某類蛋白中的一個/幾個蛋白對某種疾病的發 生或好轉起了非常重要的作用后,會用各類相關的小分子抑制劑,逐個阻斷這些 蛋白,觀察是哪個蛋白的打斷對該生物現象的發生有明顯的影響,從而確認其所 感興趣的究竟是哪個蛋白。

該過程需要對基于治療的疾病做大量的文獻調研和生 物信息分析,需用到一系列的小分子庫、激酶庫、GPCR 庫等,可能還會涉及結 構解析。

例如,科學家發現 Rheb 通過 X 蛋白調控自噬的發生,并發現 X 蛋白是一個激酶。此時科學家便可用激酶庫進行篩選,簡單確定 X 蛋白是哪個/類激酶,并以 RNAi 等技術進一步確認 X 蛋白是否在整個生理過程中發揮重要作用。

先導化合物發現旨在發現對待特定靶標或作用環節具有初步活性的苗頭化合物 (hits),并從中篩選出性能最優者作為后續化合物優化的起始分子,該起始分子 即先導化合物(lead)。

發現 hits 可采用隨機篩選結合理性設計/虛擬篩選的方法 (理性設計即我們前文提到的將被計算機模擬分子設計技術發展推動的關鍵關 節)。

而為從事先導化合物發現,需要用到特定的化合物庫。? 先導化合物優化即通過分子對接、生物電子等排原理、前藥原理等技術方法,對 先導化合物進行修飾和結構改造,以改善其親和力(效果)、藥代動力學特征、給藥特征、成藥性等,最終得到可用于后續臨床前試驗的候選藥物。

此過程中,使用到的化合物庫也會隨研發推進得到持續豐富。

在以上環節中我們提到的研究需使用的各種庫正是小分子靶向化藥臨床前研究中 關鍵的核心研發資源。

每個企業在自己探索研發的過程中形成的獨有化合物庫,凝 練了藥企以往新藥研發時成功和失敗的絕大部分真實、可觸摸、無法復制的歷史,正是體現企業臨床前研發優勢、以及藥企深厚研發底蘊的精髓;

獨特的庫也正是藥 企在自己有積累的領域更容易“再現成功”的根基與研發優勢的根源。

特別對初創 企業而言,獨有化合物庫及其代表的臨床前研究能力是初創企業能夠擁有的、即便 大型藥企也很難復制的、最關鍵的核心競爭優勢。

我們可以以如下例子說明化合物庫的寶貴價值—— 羅氏研發CNS藥物擁有漫長歷史,并發明了地西泮和其他許多苯二氮?類藥物,因而在羅氏的分子庫里,苯二氮?類分子等相關藥物的系列苗頭化合物的占比就 會比從事其他方向藥物研發的公司大得多。

后續,羅氏如繼續開發新的 CNS 藥 物,在其分子庫里篩到活性分子的可能性就會比在沒有相關積累的其他公司庫里 篩到活性分子的可能性高得多。

但相反,如想篩選新的抗病毒藥物,雖羅氏是最早開發抗 HIV 藥物的公司之一,但羅氏研發抗病毒藥物的時間卻很短,這意味著,在羅氏的庫里篩選新型抗病毒 藥物苗頭化合物,可能得到的 Hits 就會少得多。

此外,即便針對同一個靶點開發小分子靶向化藥,由于不同公司彼此間分子庫存 在差異,它們篩庫通常也會得到活性不同的化合物。

2)對抗體藥開發而言,獨有的高效抗體平臺擁有著和小分子靶向藥開發中獨有的 化合物庫類似的地位。

例如—— 藥王 Humira 即源自噬菌體展示庫技術。

該技術于 1985 年被開發后,Gregory Winter 即意識到可將其用于開發更好的抗 體藥物,并在 1989 年成立劍橋抗體技術公司(CAT,Cambridge Antibody Technologies),致力于使用該技術對 TNF-α的動物抗體進行改造。

1994 年,BASF Koll 與 CAT 簽訂聯合研發協議,BASF Koll 由此得到了噬菌體 庫展示技術,且利用該技術,雙方于 1998 年得到候選藥物 D2E7,該藥物即日 后的 Humira,也是日后全球首個獲批的全人源抗體。

2001 年,雅培以 69 億美元全面收購 BASF,得到了包括 D2E7 等一系列生物藥 研發管線,更得到了噬菌體庫技術。

通過雅培,Humira 于 2002 年獲批,該成果 立刻在產業界掀起波瀾,并推動噬菌體庫技術被全面用于癌癥等疾病抗體的開發。

截至 2017 年 8 月,已上市的全人抗體藥物中有 8 個(占比 32%)是通過噬菌體 展示的全人抗體庫獲得的,其中 6 個(占比 75%)是通過噬菌體人天然抗體庫獲 得的,該技術的重要性也讓其獲得 2018 年諾貝爾獎。

后來居上的全人源抗體轉基因小鼠技術同樣在抗體開發中見證了技術平臺本身的 巨大價值。

以 Medarex 的 HuMAb 技術平臺為例,該平臺累計獲批了 10 個抗體藥物,這些 藥物年銷售額高達 200 多億美元;Abgenix 的 Xenomouse 小鼠平臺則累計獲批 了 6 個抗體藥物。

它們也分別被重金被收購:2006 年,安進以 22 億美元收購 Abgenix;2009 年,百時美施貴寶以 24 億美元收購 Medarex——然而從今天看,這樣的報價仍然顯 著低估。

該技術平臺價值之所以如此之高,一方面由于它作為一種高效、快速的全人源抗 體研發技術,能夠產生巨額商業利潤;另一方面更在于該技術難度系數極高,已 經達到目前科學水平的極限,至今僅有少數公司掌握。

秘藏化合物庫、獨有抗體平臺等特有技術儲備的極端重要性,實際上讓它們本身比 由它們開發而來的特定管線更為珍貴。

這是一方面由于,一旦擁有了特有的技術儲備,即便當前在研管線可能面臨失敗,企業也完全有可能借此在新的項目上取得新的成功;

另一方面,這些核心技術儲備是企業未來再現研發成功的關鍵資源,能在企業后 續開展更多的其他項目時,帶來至關重要的成功的確定性。

再生元的成功是非常典型的案例。

再生元于上世紀 80 年代末期由精英科學家創 立,最初基于創始人在神經營養因子上的科研成果,致力于漸凍癥藥物研發。

該藥物始終沒有被研發成功,但公司卻憑借在該藥物研發中開發出的核心技術 Trap 和 Veloclmmune,開發出了重磅炸彈藥物 Eylea(阿柏西普),并獲得與賽諾菲 的合作機會。

流感,可能是致命的,流感藥物也被業界認為蘊含著重大商機。

醫藥工業界曾在 2001 年推出兩個抗病毒能力優異的競爭性藥物,即 Tamiflu 和 Relenza(樂感清,吸入給藥)——但實際上直到 2004 年,這兩款藥物卻只有不 到100 萬的患者使用過,對應 8000 萬美元左右銷售額,遠遠達不到這兩個藥物 的開發者最初預期的、兩年內能帶來的 20 億美元的收入,但這兩款藥物在生產、市場、銷售上的花費卻高達 3 億美元。

事后發現,它們的開發者均忽略了這兩個藥物療效雖好、用藥卻存在明顯的不便 利之處,即必須在癥狀出現后、發病前的 6-12 小時內服藥,但患者往往沒有機 會在如此短的時間內獲得藥物,而企業在市場工作中亦沒有根據這一特點推進針 對性更強的營銷工作。

直到后續,2005 年流感大流行,Tamiflu 被多國政府作為庫藏藥物購買以應對不 時之需,這才挽救了 Tamiflu,并讓其成為“十億美元的藥用”;2009 年的甲型 H1N1 流感更讓達菲意外創造了 30 億美元年銷售額的輝煌。

而當今,隨達菲的效果越來越多被大眾了解,大眾開始將該藥主動作為家庭庫藏藥物購買,并在流感季提前使用用于預防,也讓該藥物及其仿制藥得以擁有相對 穩定的可觀年銷售額。

相比之下,奧氮平的成功則讓業界瞠目結舌,業界普遍認為其成功只能從市場運作 和銷售智慧來解釋。

這是由于:

首先,禮來的奧氮平作為治療精神分裂癥的藥物,是于強生的同類藥物利培酮上 市后數年才推出,而通常情況下,一個同類新藥能在市場上取得矚目成功、甚至 有時候僅僅是成功進入市場的唯一方法,就是讓醫生、保險公司、患者都普遍相信,新藥是如此新穎和出色,能有效彌補既有藥物的顯著缺陷,以至于醫生和保 險公司寧愿放棄廉價老藥而購買昂貴的新藥。

然而,在當時,精神科醫生偏偏普遍認為奧氮平和利培酮的特性幾乎一模一樣,且當時幾乎所有國家被診斷出精神分裂癥的患者都付得起利培酮的藥費。

但一般而言,一個“勉強”通過審批的、在效果或競爭格局等方面可能問題重重的 創新藥很容易在市場運作中失敗,押注企業通過頂尖的銷售能力能讓缺陷顯著、甚至僅僅是和既往主流競品相比沒有突出優點的藥物取得成功的不確定性非常高。

考慮到藥物實際運作中,市場投入一般高于研發投入本身(研發型跨國巨頭藥企銷售 費用率普遍高于研發費用率——不論跨國藥企多么希望將自己包裝成專注于研發 的企業,它們在作為研發機器的同時,更是龐大的營銷機器),市場運作失敗將給 公司帶來比研發失敗本身更大的破壞。

藥企直接用于市場工作的投入包括廣告、學術會議甚至各種形式的返利等。

學術 會議和各種形式的返利眾所周知,此類支出尤其高發于那些處于激烈競爭的細分 領域中、效果相對已有主流產品改善不明顯(甚至是 me too、me worse)的噱 頭產品,我們在此不予詳述。

而營銷費用有時還可以非常昂貴,特別是那些用來 治療并非致命的、或短時間內不會產生嚴重危害的病種的藥物,例如用于減肥、降低膽固醇、治療類風濕病關節炎等的藥物。

因而,實踐中,獲得更大、更多樣化的化合物庫,或獲取更強大的抗體平臺,也是 巨頭企業支撐其不斷擴大的戰略意圖的關鍵。

除加強自身研發以外,并購小公司亦是大型企業擴充化合物庫或抗體平臺、以支 持自己快速切入一個先期缺乏積累的重要領域的方式。

特別,因大型藥企因研發上很保守,經常無法切入很多真正挑戰的、沒有成功先 例的、但有重大醫學意義的新靶點藥物的研發。

一旦勇于冒險的小公司在相關方 向取得成功,證實了領域的重要性,并在細分方向研發能力上形成頭部效應,并 購幾乎就成了大型藥企快速切入相關領域并占據相對優勢的、最可行的舉措。

特別,藥企與藥企合并除會發生渠道整合外,第一個真實的結果正是化合物庫/ 抗體平臺等技術平臺的整合,且化合物庫的整合會早于許多涉及臨床候選化合物 和開發計劃問題標準評價程序的整合,更遠早于公司戰略和文化的融合。

甚至很 多情況,后者根本完全不會發生。也由于技術平臺至關重要,公司合并后,被收 購標的中最安全的職位通常也是化學家、抗體工程學家。特別值得注意的是,鑒于臨床前研究實力與獨有技術平臺意義重大,初創企業完全 有可能借此在自己專注的研發領域,構建起即便巨頭藥企也難以比擬的相對優勢。

*補充說明:

①新藥研發不同階段重要性不同意味著,只有將研發費用率和研發費用具體投向結 合,才能更真實地反映企業的研發態度和研發能力。

低的研發費用率幾乎一定說明 企業研發有大問題,但高的研發費用率不等于企業一定擁有優秀的研發傳統和研發 實力,因企業如不夠重視最關鍵的臨床前研究的投入與對臨床前研究質量的把控、而在將臨床前藥物推向臨床階段時采用比較寬松的態度,將很容易通過多做臨床階 段研究做大研發費用率,產生研發很強的假象,實際卻造成巨大浪費。

②特定管線本身容易以量化的方式進行估值測算,技術平臺卻極難給出量化的估值。從這點出發,僅以管線為依據給創新藥企業做的估值,很可能是低估的。但將技術 平臺的價值定量體現于估值就像給企業團隊進行估值一樣,是實操難點。

從市場運作風險的把控層面尋找確定性 強大的市場運作需要足夠體量的市場投入、完善的生產體系和優秀的市場/銷售團隊 建設支撐。藥企的銷售費用率普遍高于研發費用率是營銷需要巨額資金支撐的直接 體現。

由于我們已根據研發費用率倒算回企業的安全規模,因而這里不再重述公司 體量的重要性。

完善的生產體系則是公司能否以高效率、合理成本生產終產品的保證;而完善的市場/銷售團隊建設的重要性作為常識這里也不打算重述。

然而值得注意的是,研發型初創企業受規模限制,市場運作幾乎注定是短板,如研 發型藥企不打算通過與巨頭藥企在后端運作方面開展合作,打算以一己之力將產品 做到最后,市場運作風險是不容忽視的。

伴隨行業成長,行業內最強的頭部公司在長期視角下擁有最確定的成長機遇,并也因此具備持續增 強自己頭部地位、拉大與滯后者距離的能力。在我國,恒瑞醫藥(600276)、中國生物制藥(01177.hk)、石藥集團(01093.hk)正是滿足要求的、非常稀缺的創新藥頭部標的,它們既往履歷優秀,體量巨大,行 業地位突出,在研發、銷售、產品管線多元化等方面已形成強大綜合優勢,且研發 費用率與國內同行相比處于較高水平,既往研發積累相對豐富,不同階段研發管線 彼此能形成良好銜接,擁有極為強大的全方位競爭優勢和綜合壁壘。

投資這些企業,旨在把握創新藥行業整體成長帶來的高確定性的穩健收益。此外,研發費用率尚不及 10%、但卻在持續提升的恒瑞系規模藥企翰森制藥 (03692.hk)后續的發展亦值得密切關注。

*注:醫藥行業頭部效應的直接結果體現在,在過去十年中,Top20 的藥企(按 2017 年銷售數據排名)共被 FDA 批準 167 個新藥,而同期批準總數為 355 個,相當于 Top20 藥企占有全球 47%的新藥。

此外,根據 Heatinformatics 統計,2017 年全球 Top20 藥 企銷售額雖然單個占全球總額不到 5%,但總體占比達到了 51%。類似地,擁有 3 個 及以上 First-in-class 藥物的有 16 家公司,其中 11 個為 Top20,其余要么是年銷售額 TOP50 中的常客要么已經被大藥企并入囊中。

強大的臨床前實力和特色技術平臺可增強研發型初創藥企的確定性 研發型初創企業擁有更高的風險和更大的彈性。

前文已提到,強大的臨床前研究實 力,以及企業在探索中形成的獨有的化合物庫、獨有抗體平臺等稀缺研發資源,是 研發型企業難以復制的核心優勢與核心價值所在。

因而,相比從管線入手,我們更 傾向于從臨床前研發優勢和技術平臺本身入手,結合公司在業內的聲望,來篩選研 發型企業。

潛在企業至少包括博瑞醫藥(688166)、百濟神州(06160.HK)、微芯 生物(688321)。

頭部企業和初創企業之間的企業 貝達藥業(300558)則是介于燒錢階段的研發型初創企業和頭部公司之間的標的,擁有優秀的研發履歷,正在漸漸走出早期過于依賴單品埃克替尼的階段,有望通過 最后一躍,進入千億市值俱樂部。

風險提示

1)要特別警惕競爭風險的影響,例如 PD1 單抗。

2)初創型生物技術企業和非規模企業在規模達到能讓多研發管線彼此銜接之前,研發管線青黃不接的風險、市場運作風險等不容忽視


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